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该患者的血液样本举行了全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES），效果证实她患有CYP11B2/CYP11B1融合基因所致的11β-羟化酶缺乏症。克日，这项由mg冰球突破官网网站和宁波大学隶属第一医院内渗透科合作的研究效果，揭晓于国际期刊《Frontiers in Endocrinology》（五年影响因子5.9/内渗透学与代谢Q2）。
疾病配景 先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组因肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病，为有数的常染色体隐性遗传病。 其中，以21-羟化酶缺乏症（21-OHD）最为常见，占90%-95%。其次为11β-羟化酶缺乏症（11β-OHD），占5%-8%。11β-羟化酶由CYP11B1基因编码，催化11-脱氧皮质醇和11-脱氧皮质酮（DOC）转化为皮质醇和皮质酮。11β-羟化酶的缺乏导致11-脱氧皮质醇、DOC和睾酮水平升高，DOC和睾酮的蓄积导致高血压和男性化。而皮质醇天生缺乏会刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，导致肾上腺皮质增生。
临床体现
该患者是一名37岁的女性（核型为46，XX），童年时保存生长加速，且婚后一直未有身。2019年因疑诊双侧肾上腺肿瘤入院（图1A），前后举行了两次肾上腺切除术。2022年，患者由于月经不规则被收入内渗透科，CT显示右肾上腺皮质增生复发（图1B），体格检查显示该患者皮肤色素冷静，面部有痤疮和髯毛，泛起男性化体征，生化检查提醒低钾性高血压，高雄血症。均提醒11β-OHD诊断。
图1 患者腹部CT影像
检测效果
该患者血液样本送至mg冰球突破官网网站实验室举行肾上腺皮质增生检测（包括全外显子测序和CYP21A2检测）。检测效果显示，CYP21A2基因未发明任何变异，但经全外显子测序发明患者检出一个位于CYP11B1基因1号外显子的错义突变CYP11B1:c.203T>G (p.Val68Gly)（图2A、2B）。该变异未曾在数据库和文献中被报道，通过对该变异的守旧性和三维卵白结构的剖析（图2C、2D），思量该变异可能为致病性。
图2 CYP11B1:p.Val68Gly检测效果及剖析 同时，基于全外显子测序的拷贝数变异剖析（WES-CNV），检出一个笼罩CYP11B2基因7-9号外显子和CYP11B1基因1-6号外显子的拷贝数缺失（图3A），随后通过验证证实了该拷贝数缺失的真实性（图3C）。 由于CYP11B1和CYP11B2基因保存高度同源性，该缺失形成了一个由CYP11B2基因1-6号外显子和CYP11B1基因7-9号外显子组成的CYP11B2/CYP11B1融合基因（图3B），该融合基因受到CYP11B2启动子的调控，导致CYP11B1的异位表达和11β-羟化酶活性下降。 图3 CYP11B1/CYP11B2融合基因
研究小结 CYP11B1/CYP11B2融合是导致11β-羟化酶缺乏症的主要缘故原由，但由于CYP11B1和CYP11B2的高度同源性，该融合基因通常难以检测。本研究是现在首例关于使用全外显子测序检测出融合基因所致的11β-羟化酶缺乏症患者的报道，还同时发明了CYP11B1:p.Val68Gly新型突变，扩大了CYP11B1基因的变异图谱。 随着二代测序(Next-generation Sequencing, NGS)的生长，全外显子测序已成为大大都单基因遗传病的一线诊断要领。全外显子测序主要检测的变异类型为单核苷酸变异（SNV）和小片断的插入缺失（InDel），而基于全外显子测序的拷贝数变异剖析，可以增补剖析拷贝数变异（CNV），抵达外显子级别，在有数遗传病的临床诊断中施展了要害作用。
mg冰球突破官网网站CAH相关基因检测项目
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